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文献解读|CTC AR-V7检测预测去势抵抗前列腺癌患者疗效的临床研究
2021-09-13

背景

前列腺癌是一种雄激素依赖性疾病，雄激素与受体结合以后，激活下游的基因转录，导致前列腺癌细胞快速增殖。阿比特龙和恩杂鲁胺是通过抑制雄激素这一机制来抑制肿瘤增殖。

雄激素受体拼接变体7（AR-V7），是雄激素受体一种常见的变体形式。前列腺癌患者若出现AR-V7突变，则可以不依赖于雄激素受体的结合，直接激活下游基因的转录，因此它是导致阿比特龙耐药的重要机制之一。

研究目的

已有研究显示，CTC中AR-V7 mRNA表达阳性时，患者对雄激素受体抑制剂（ARSi）会发生耐药，而不会对紫杉烷化疗产生影响。那么在治疗前进行CTC AR-V7蛋白检测（免疫荧光染色）是否也可以作为治疗敏感性的标志物呢。美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Howard I. Scher对该问题进行了探索研究。

研究方法

265位将要改变治疗方案的进展性、转移去势抵抗前列腺癌患者(mCRPC)被纳入研究。由于没有采用ARSi或紫杉烷治疗或进展时间不清，排除104位患者，最终有161位患者被纳入最后的研究分析。

在将要接受新的系统治疗前，收集患者血液，进行CTC AR-V7检测。随访三年，跟踪患者的治疗效果。分析患者的前列腺癌特异性抗原反应、接受治疗的时间、总生存期、无进展生存期。

试验结果

在161位患者中，共收集到193份血样，有191份样本可用于分析。其中128例样本取自接受ARSi治疗前的患者，63例样本来取自于接受紫杉烷治疗前的患者。有34份（18%）血样是 CTC AR-V7阳性，其中一线治疗的标本占3%、二线治疗的占18%、三线及以上治疗的占31%。

1. 接受ARSi治疗前患者CTC AR-V7状态与其临床疗效相关

研究显示，在128位接受ARSi治疗的患者中，47（37%）位患者对ARSi敏感，81（63%）位患者对ARSi耐药。47位药物敏感性患者都是CTC AR-V7阴性；而81位耐药患者中，有16位患者属于CTC AR-V7阳性（图1A）。

对于接受ARSi治疗的mCRPC患者，CTC AR-V7阳性患者的治疗效果明显差于CTC AR-V7阴性患者，其治疗时间、无进展生存期和总生存期都显著降低(p<0.001)。

而对于接受紫杉烷治疗的mCRPC患者，CTC AR-V7阳性与CTC AR-V7阴性患者相比，其无进展生存期和治疗时间均无显著性的差异，只有总生存期显著降低（p<0.001）,而这种差异在多因素分析中被否定。

图1.CTC AR-V7状态与患者接受ARSi或紫杉烷治疗的疗效关系.（A）CTC AR-V7阳性（或阴性）患者接受ARSi治疗后的PSA变化；（B）CTC AR-V7阳性（或阴性）患者接受紫杉烷治疗后的PSA变化；（C）CTC AR-V7阳性（或阴性）患者接受ARSi治疗后的总生存期；（D）CTC AR-V7阳性（或阴性）患者接受紫杉烷治疗后的总生存期.

2. 治疗前CTC AR-V7阳性患者接受紫杉烷治疗的效果更好

在mCRPC中，CTC AR-V7阳性患者接受紫杉烷治疗相比于ARSi治疗效果更好，中位生存期明显延长（8.9 vs 4.6 m）（图1C、D）。

多因素分析显示， CTC AR-V7表达状态是mCRPC患者治疗前临床特征中最显著的疗效预测因子（p<0.001）。CTC AR-V7阳性患者更趋向于从紫杉烷药物治疗中获益，而CTC AR-V7阴性患者接受紫杉烷或ARSi效果无差异（图2）。

图2.CTC AR-V7阳性（或阴性）患者接受ARSi及紫杉烷治疗的多因素分析

结论

在mCRPC患者中，免疫荧光染色检测CTC AR-V7蛋白表达可作为一种治疗特异性生物标志物，或可指导临床用药选择。接受治疗前CTC AR-V7表达阳性的患者，采取紫杉烷治疗的总生存期显著高于接受ARSi治疗的患者。

参考文献

Scher et al. Association of AR-V7 on Circulating Tumor Cells as a Treatment Specific Biomarker With Outcomes and Survival in Castration Resistant Prostate Cancer[J].JAMA Oncol. 2016 November 01; 2(11): 1441–1449.