PD-1在肿瘤浸润性免疫细胞上表达，而PD-L1在抗原提呈细胞和肿瘤细胞上表达，两者都是免疫检查点蛋白，可负调控抗肿瘤免疫反应。在很多情况下，PD-L1的表达使肿瘤细胞能够逃避免疫监视。

根据这一机制，抑制免疫检查点可以促进抗肿瘤免疫反应，从而消除肿瘤细胞。这为将PD-L1的表达作为抗PD-1（如帕博利珠单抗、纳武单抗、度伐利尤单抗、卡瑞丽珠单抗）或抗PD-L1（如阿特珠单抗和阿维鲁单抗）治疗的预测性生物标志物提供了有力的理论依据。

PD-1或PD-L1抗体改变了许多晚期癌症患者的治疗格局，包括黑色素瘤、肺癌、乳腺癌和肾癌等。本文主要介绍PD-L1检测及免疫检查点抑制剂（ICI）在肺癌中的应用。

1.1 晚期NSCLC的ICI单一疗法

PD-L1 IHC作为一种预测性生物标志物在指导晚期NSCLC患者一线治疗方面最具实际意义。Keynote-024中，将未接受治疗的、PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC患者随机分配接受帕博利珠单抗治疗或化疗，发现接受帕博利珠单抗治疗的患者总生存期（OS）显著延长。因此，PD-L1 IHC成为筛选可能获益于帕博利珠单抗一线治疗的NSCLC患者的标准方法。

但对于PD-L1 TPS<50%的患者，一线单药ICIs的治疗效果不是非常明显。在Keynote-042中，试验设计与Keynote-024相似，但入选的患者TPS≥1%。试验结果显示，患者（TPS≥50%、TPS≥20%和TPS≥1%）均可获益于帕博利珠单抗治疗，且这种疗效似乎随着TPS的增加而提高，中位OS随着PD-L1表达的增加而延长。此外，对肿瘤TPS为1-49%的患者的数据进行了探索性分析，发现与化疗相比，这一亚组可能没有从帕博利珠单抗中获益。尽管如此，FDA批准了单药帕博利珠单抗用于治疗PD-L1 TPS ≥1%的患者，从而为患者提供了一种治疗选择。

根据IMpower 110的数据，阿特珠单抗也已被批准为晚期NSCLC患者的一线单一疗法。试验结果显示，与化疗相比，肿瘤细胞PD-L1表达≥50%和/或免疫细胞PD-L1表达≥10%的患者接受一线阿特珠单抗治疗后，中位OS有所延长。

1.2 晚期NSCLC患者的一线ICI联合疗法

当ICIs与化药联合使用时，PD-L1高表达没有显著改善治疗结果。表明化疗可能会增加肿瘤的免疫原性，使PD-L1作为预测性生物标记物的价值降低。

来自多个大型队列研究数据证明，在晚期NSCLC患者中，一线抗PD-1或抗PD-L1联合化疗比单独化疗的疗效更好。PD-L1 TPS≥1%的患者具有同样效果，但不会随着PD-L1表达水平的升高，其疗效增加。

在CheckMate 227试验中，未接受治疗的晚期NSCLC患者接受纳武单抗联合伊匹单抗治疗，与单纯化疗相比，接受ICIs治疗的患者无论PD-L1 TPS<1%或≥1%，其OS都有改善。尽管结果如此，但FDA仍然只批准将伊匹单抗和纳武单抗联合应用于TPS为≥1%的患者。

除以上ICI外,卡瑞利珠单抗是恒瑞医药自主原研的PD-1抑制剂，被NMPA批准其联合培美曲塞和卡铂适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。

1.3 局部晚期NSCLC的ICI疗法

在PACIFIC试验中，对于局部晚期、无法切除的NSCLC患者，与安慰剂相比，接受度伐利尤单抗治疗的患者的OS显著延长，因此度伐利尤单抗被批准为最终放化疗后的维持疗法。

在大多数国家，患者选择接受度伐利尤单抗的维持治疗时不要求PD-L1状态，尽管EMA只批准了TPS ≥1%的肿瘤患者使用这种治疗，而FDA根据初步分析批准了度伐利尤单抗，而不要求PD-L1表达。

1.4 小细胞肺癌的ICI疗法

除了FDA对NSCLC批准的各类ICI之外，ICIs还被批准用于小细胞肺癌（SCLC）的治疗。在SCLC中，PD-L1的表达似乎不是一个可用于预测疗效的生物标志物，而且PD-L1在SCLC肿瘤细胞的表达很少，免疫逃避通常通过其他机制实现，如下调MHC抗原复合物的表达。

2018年8月，根据I/II期Check Mate 032期试验结果，纳武单抗被批准为转移性SCLC患者的三线治疗药物。在这项试验中，肿瘤细胞PD-L1的表达与临床获益无关。因此，在SCLC中，FDA对纳武单抗的批准与PD-L1表达水平无关。

自2019年以来，FDA已批准一线阿特珠单抗、帕博利珠单抗和度伐利尤单抗联合化疗用于治疗晚期SCLC患者。因为PD-L1的表达不能预测患者疗效，FDA批准的每种ICI也并不依赖于肿瘤细胞PD-L1的表达。

目前，对PD-L1表达的评估主要是通过检测组织样本的表达情况而定。然而，只有部分患者的组织样本是在治疗前获得，大多数活检样本是在诊断时获得的。这种情况使组织PD-L1作为生物标志物的可靠性受到质疑，特别是PD-L1的时空异质性，进一步加剧了对PD-L1检测准确性的担忧。此外，放疗、化疗和靶向治疗都能诱导PD-L1的表达。

显然，克服PD-L1在肿瘤组织中表达的生物异质性非常重要。

检测循环肿瘤细胞（CTC）PD-L1的表达水平使重复测量PD-L1成为可能。CTC是指肿瘤原发灶或转移灶细胞脱落进入血液循环系统的肿瘤细胞。近年来, 随着肿瘤转移机制研究的深入和检测技术的不断改进，CTCs检测已取得了一些突破性的进展，敏感性及特异性均取得大幅提升。CTCs的临床应用研究也已取得明显进展，CTC检测在肿瘤诊断、疗效监控等方面的临床表现逐渐被认可，是目前极具发展潜力的无创、实时肿瘤液体活检方法。通过检测CTC PD-L1的表达，对患者进行实时跟踪，确定患者的疗效及耐药信息，帮助医师及时调整治疗方案。 

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